ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМІБАЦИД

(IMIBАCID)

Склад:

діючі речовини: іміпенем і циластатин;

1 флакон містить 500 мг іміпенему і 500 мг циластатину (у вигляді циластатину натрію);

допоміжна речовина: натрію гідрокарбонат.

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого або майже білого до світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Іміпенем та інгібітор ферменту. Код АТХ J01D H51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Імібацид складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків – тієнаміцинів, і циластатину, особливого інгібітора ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Циластатин позбавлений власної антибактеріальної активності і не впливає на антибактеріальну активність іміпенему.

Вагове співвідношення іміпенему й циластатину в препараті Імібацид становить 1:1.

Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується широким спектром потужної бактерицидної дії.

Іміпенем є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра чутливих до нього патогенних мікроорганізмів. Іміпенем виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі й до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Значна кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню іміпенемом. Іміпенем не показаний для лікування менінгіту.

Іміпенем разом із новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії щодо грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалася лише у b-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності іміпенему охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, зазвичай стійких до інших антибіотиків.

Іміпенем ефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості

b-лактамних антибіотиків.

До мікроорганізмів, щодо яких Імібацид зазвичай ефективний in vitro, належать:

Грамнегативні аеробні бактерії

Види Achromobacter

Види Acinetobacter (раніше – Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Види Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (раніше – Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (раніше – Pseudomonas stutzeri)

Види Campylobacter

Види Capnocytophaga

Види Citrobacter

Citrobacter koseri (раніше – Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Види Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включаючи b-лактамазопродукуючі штами)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Види Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Види Moraxella

Morganella morganii (раніше – Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включаючи пеніциліназопродукуючі штами)

Neisseria meningitidis

Види Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Види Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Види Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (раніше – Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Види Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Види Salmonella

Salmonella typhi

Види Serratia

Serratia proteamaculans (раніше – Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Види Shigella

Види Yersinia (раніше – Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (раніше – Xanthomas maltophilia, раніше – Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше – Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі щодо препарату Імібацид.

Грампозитивні аеробні бактерії

Види Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Види Nocardia

Види Pediococcus

Staphylococcus aureus (включаючи пеніциліназопродукуючі штами)

Staphylococcus epidermidis (включаючи пеніциліназопродукуючі штами)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus групи С

Streptococcus групи G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включаючи α- та γ-гемолітичні штами)

Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи нечутливі до препарату Імібацид.

Грамнегативні анаеробні бактерії

Види Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Види Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (раніше – Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (раніше – Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (раніше – Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (раніше – Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (раніше – Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грампозитивні анаеробні бактерії

Види Actinomyces

Види Bifidobacterium

Види Clostridium

Clostridium perfringens

Види Eubacterium

Види Lactoballus

Види Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Види Peptococcus

Види Peptostreptococcus

Види Propionibacterium (включаючи P. acnes)

Інші

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Випробування in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами щодо деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців внутрішньовенна інфузія іміпенему/циластатину у дозі 500 мг/500 мг впродовж 20 хвилин призводила до пікових рівнів у плазмі іміпенему від 21 до 58 мкг/мл. Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі протягом 10 годин, подальшого виведення препарату із сечею не спостерігалося. При застосуванні іміпенему/циластатину за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему в плазмі або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне застосування іміпенему/циластатину і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівнів у плазмі і напіввиведення іміпенему з плазми крові. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі було в діапазоні від 5 до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях – 15–20 %. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20 %.

Циластатин – специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому одночасне застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягнути терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі. Пікові рівні в плазмі циластатину після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії іміпенему/циластатину у дозі 500 мг/500 мг знаходилися в діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70–80 % дози циластатину протягом 10 годин після застосування іміпенему/циластатину виводиться у незміненому вигляді із сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10 % циластатину виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівняну з такою материнського препарату. Сумісне застосування іміпенему/циластатину і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня в плазмі і періоду напіввиведення циластатину, але не впливало на виведення з сечею циластатину.

Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40 %.

Ниркова недостатність

Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1; 1,9 та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50 – 80 мл/хв/1,73 м2), помірною (CrCL 30 – < 50 мл/хв/1,73 м2) та тяжкою (CrCL < 30 мл/хв/1,73 м2) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL > 80 мл/хв/1,73 м2), а AUC для циластатину збільшилася відповідно в 1,6; 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, AUC для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення із сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину після внутрішньовенного введення іміпенему/циластатину зменшується разом зі зниженням ниркової функції. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок необхідне коригування дози.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалася. З огляду на обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що порушення функції печінки не вплинуть на його фармакокінетику. Тому не рекомендується коригування дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Діти

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45 % вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. AUC для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30 % вищою, ніж у дорослих, які одержували дозу 500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9 % вищою порівняно з AUC у дорослих, які одержували дозу 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 500 мг/500 мг, що вводилася впродовж 20 хвилин, відповідала очікуваним результатам у пацієнтів з незначними порушеннями функції нирок, для яких корекція дози не вважається необхідною. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91 ± 7 хвилин та 69 ± 15 хвилин. Багаторазове дозування не впливає на фармакокінетику іміпенему або циластатину, і ніякої кумуляції іміпенему/циластатину не спостерігалося.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами:

·        внутрішньочеревні інфекції;

·        інфекції нижніх дихальних шляхів (тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та вентилятор-асоційовану пневмонію);

·        інтранатальні та післяпологові інфекції;

·        ускладнені інфекції сечостатевої системи;

·        ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;

·        інфекції кісток і суглобів;

·        септицемія;

·        ендокардит.

Препарат Імібацид можна застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що супроводжується гарячкою, ймовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що асоційована або ймовірно асоційована з будь-якою з вищевказаних інфекцій.

Протипоказання.

·  Підвищена чутливість до іміпенему, циластатину або до будь-якого іншого компонента препарату;

·  підвищена чутливість до інших карбапенемів;

·  гострі прояви підвищеної чутливості (наприклад, анафілактичні реакції, реакції шкіри тяжкого ступеня) до інших b-лактамних антибіотиків (наприклад, до пеніцилінів або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ганцикловір. У пацієнтів, які застосовували ганцикловір разом з іміпенемом/циластатином  для внутрішньовенного застосування, відмічалися генералізовані судоми. Ці препарати можна застосовувати сумісно тільки у разі, коли очікувана користь від застосування переважає можливі ризики.

Вальпроєва кислота/натрію вальпроат. Були повідомлення про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові при сумісному застосуванні з карбапенемами, що може призвести до неадекватного протисудомного контролю і до раптових судом. Тому не рекомендується одночасне застосування іміпенему та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату. Слід розглядати альтернативну антибактеріальну або антиконвульсивну терапію.

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та загального стану пацієнта, тому вплив антибіотика на збільшення INR (міжнародне нормалізоване відношення) важко оцінити. Рекомендується проводити частий моніторинг INR під час та деякий час після супутнього застосування антибіотиків з пероральними антикоагулянтами.

Пробенецид. Супутнє застосування іміпенему/циластатину та пробенециду призводило до мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі крові та періоду напіввиведення іміпенему з плазми крові. Виведення із сечею активного (неметаболізованого) іміпенему зменшувалося приблизно до 60 % від дози, коли іміпенем/циластатин застосовувався з пробенецидом. Супутнє застосування іміпенему/циластатину та пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі крові та період напіввиведення циластатину, але не мало ніякого ефекту на виведення циластатину із сечею.

Особливості застосування.

Загальні рекомендації.

При виборі іміпенему/циластатину для лікування конкретного пацієнта необхідно оцінити доцільність застосування карбапенемів, беручи до уваги такі фактори, як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів і ризик вибору його для лікування інфекцій, викликаних карбапенемрезистентними бактеріями.

Реакції гіперчутливості.

Відомі деякі клінічні та лабораторні дані, які вказують на часткову перехресну алергію між іміпенемом/циластатином та іншими b-лактамними антибіотиками, пеніцилінами та цефалоспоринами. Тяжкі, іноді з летальним наслідком, реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію) спостерігалися при застосуванні більшості b-лактамних антибіотиків. Перед початком терапії препаратом слід ретельно вивчити анамнез пацієнта на наявність попередніх реакцій гіперчутливості до карбопенемів, пеніцилінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів. При виникненні будь-якої алергічної реакції прийом препарату слід негайно припинити і вжити відповідних заходів. Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

Печінка.

Під час лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функцію печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова недостатність і блискавичний гепатит).

Пацієнтам з існуючими раніше захворюваннями печінки слід контролювати функцію печінки під час лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози.

Вплив на результати серологічних досліджень.

Під час лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба Кумбса.

Антибактеріальний спектр.

Перш ніж розпочинати будь-яке емпіричне лікування, слід враховувати антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу життю пацієнта. Крім того, слід дотримуватися обережності через обмежену чутливість певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та м᾽яких тканин) до іміпенему/циластатину.

Застосування іміпенему/циластатину є доцільним для лікування цих типів інфекцій, тільки якщо конкретний патоген був уже задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що найбільш імовірний патоген (-и) є чутливим (-и) для такого лікування. Супутнє застосування даного засобу проти стійкого до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена участь MRSA-інфекцій при затверджених показаннях. Супутнє застосування аміноглікозиду може бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях.

Clostridium difficile.

Антибіотико-асоційований коліт та псевдомембранозний коліт були зареєстровані як ускладнення при застосуванні майже всіх антибіотиків; тяжкість проявів псевдомембранозного коліту може коливатися від легкої до такої, що загрожує життю, тому важливо розглядати можливість даного діагнозу в усіх пацієнтів, у яких під час або після застосування антибіотика виникла діарея. Слід розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і застосування специфічного лікування Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, що пригнічують перистальтику. Необхідно з обережністю призначати антибіотики хворим зі шлунково-кишковими захворюваннями, особливо колітом, в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Іміпенем/циластатин накопичується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Можуть виникати побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), якщо доза не коригується з огляду на функцію нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «ЦНС» цього розділу).

Іміпенем/циластатин не показаний для лікування пацієнтів із CrCL £ 5 мл/хв/1,73 м2, за винятком тих випадків, коли через 48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, препарат рекомендується тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом.

ЦНС.

Препарати іміпенему/циластатину не рекомендовані для лікування менінгіту.

Як і при терапії іншими антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні іміпенему/циластатину описані такі побічні ефекти з боку ЦНС, як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо при перевищенні рекомендованих доз, що залежать від функції нирок та маси тіла. Зазвичай подібні розлади реєструвалися у пацієнтів з ураженнями ЦНС (наприклад, травмами головного мозку або нападами судом в анамнезі) та/або у пацієнтів із порушеннями функції нирок, у яких можлива кумуляція препарату в організмі. Тому вкрай необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму, особливо для подібних пацієнтів. Терапію протисудомними препаратами слід продовжити пацієнтам із судомами в анамнезі.

Особливо уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими факторами ризику судом або які отримують супутнє лікування лікарськими засобами для зниження інтенсивності судом.

Якщо в процесі лікування препаратом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти повинні пройти неврологічне обстеженння з призначенням протисудомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, дозу препарату іміпенему/циластатину потрібно зменшити або зовсім його відмінити.

Натрій.

Препарат Імібацид 500 мг/500 мг містить 37,6 мг натрію (1,6 мг-екв), що слід враховувати пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій (безсольовій) дієті.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Застосування препарату для лікування вагітних жінок належним чином не вивчене, тому призначати його під час вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Іміпенем та циластатин екскретуються в невеликих кількостях у грудне молоко. У разі необхідності застосування препарату годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховуючи ризик виникнення таких побічних явищ, як галюцинації, сонливість, запаморочення, вертиго, слід уникати керування автотранспортом та іншими механізмами при застосуванні препарату.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендації доз для препарату Імібацид стосуються кількості іміпенему/циластатину, яка буде застосовуватися.

Добову дозу препарату Імібацид визначають, беручи до уваги тип та ступінь тяжкості інфекції, виділений патоген (-и), враховуючи стан функції нирок і масу тіла; дозу розподіляють на декілька рівних введень.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок (CrCL > 70 мл/хв/1,73 м2) і масою тіла не менше 70 кг:

– 500 мг/500 мг через кожні 6 годин або

– 1000 мг/1000 мг через кожні 8 годин або через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або ймовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендується застосування дози 1000 мг/1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід знижувати для пацієнтів:

– із CrCL £ 70 мл/хв/1,73 м2 та/або

– з масою тіла менше 70 кг.

Зменшення дози залежно від маси тіла особливо важливе для пацієнтів із значно меншою за 70 кг масою тіла та/або помірною/тяжкою формою порушення функції нирок.

Дозу для пацієнтів, маса тіла яких менше 70 кг, визначають за допомогою формули:

Фактична маса тіла (кг) × стандартна доза

70 (кг)

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Дорослі пацієнти із порушеннями функції нирок

Щоб визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із порушеннями функції нирок, необхідно:

1.   Визначити загальну добову дозу (тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку зазвичай застосовують пацієнтам із нормальною функцією нирок.

2.       Підібрати необхідний режим введення зниженої дози (див. табл. 1) відповідно до  кліренсу креатиніну пацієнта та тривалість проведення інфузії (див. розділ «Спосіб застосування»).

Таблиця 1

Дози Імібациду для дорослих хворих

із порушеннями функції нирок і масою тіла 70 кг і більше*

Загальна добова доза для
пацієнтів з нормальною

функцією нирок (мг/добу)

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)

41-70

21-40

6-20

доза в міліграмах (інтервал у годинах)

2000/2000

500/500 (8)

250/250 (6)

250/250 (12)

3000/3000

500/500 (6)

500/500 (8)

500/500 (12)**

4000/4000

750/750 (8)

500/500 (6)

500/500 (12)**

* Для пацієнтів із масою тіла менше 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати.

** При застосуванні дози 500 мг/500 мг пацієнтам із CrCL 6-20 мл/хв/1,73 м2 значно зростає ризик виникнення судом.

Імібацид для внутрішньовенного введення не слід призначати пацієнтам із CrCL £ 5 мл/хв/1,73 м2, якщо впродовж найближчих 48 годин їм не проводитимуть гемодіаліз.

Гемодіаліз

При лікуванні пацієнтів, у яких CrCL £ 5 мл/хв/1,73 м2 і які перебувають на гемодіалізі, застосовують дози, рекомендовані пацієнтам із CrCL 6-20 мл/хв/1,73 м2 (див. табл. 1).

Як іміпенем, так і циластатин виводяться впродовж проведення гемодіалізу. Пацієнту необхідно ввести Імібацид одразу ж після сеансу гемодіалізу і надалі вводити препарат кожні 12 годин після його закінчення. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, а особливо ті, у яких основним захворюванням є захворювання ЦНС, потребують уважного спостереження; призначати Імібацид таким пацієнтам рекомендується тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом (див. розділ «Особливості застосування»).

На сьогодні існує недостатньо даних щодо застосування іміпенему/циластатину пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендується застосовувати його для лікування цієї категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність

Коригування дози не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок.

Діти віком від 1 року

Дітям віком > 1 року рекомендована доза становить 15/15 або 25/25 мг/кг/доза через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або ймовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa) та тяжкі інфекції (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою), рекомендується застосування дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Не рекомендується застосовувати препарат дітям із порушеннями функції нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних даних.

Спосіб застосування

Одну дозу, що не перевищує 500 мг/500 мг препарату Імібацид для внутрішньовенного застосування, слід вводити впродовж 20 - 30 хвилин. Одну дозу, що перевищує 500 мг/500 мг, слід вводити впродовж 40 - 60 хвилин. Якщо у пацієнта під час інфузії з’являється нудота, необхідно знизити швидкість введення препарату.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення

Імібацид для внутрішньовенної інфузії випускається у вигляді стерильного порошку у флаконах, що містять 500 мг еквіваленту іміпенему і 500 мг еквіваленту циластатину.

До складу препарату Імібацид як буфер входить бікарбонат натрію, який забезпечує отримання розчину з рН від 6,5 до 8,5. Ці зміни рН не мають істотного значення, якщо розчин готують і зберігають згідно з наведеними вказівками. У препараті Імібацид для внутрішньовенного застосування міститься 37,5 мг натрію (1,6 мг-екв).

Стерильний порошок Імібацид слід розводити так, як це зазначено у таблиці 2. Отриманий розчин необхідно струшувати до утворення прозорої рідини. Варіативність кольору розчину від безбарвного до жовтого не впливає на активність препарату.

Таблиця 2

Приготування розчину Імібацид для внутрішньовенного введення

Доза Імібациду

(іміпенем/циластатин)

Потрібний об’єм розчинника (мл)

Приблизна середня концентрація Імібациду (мг/мл)

500/500

100

5/5

Приготування розчину Імібацид у флаконах об’ємом 30 мл

Вміст флакона потрібно суспендувати та довести до 100 мл відповідним розчином для інфузій.

Рекомендується додати приблизно 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду до флакона. За виняткових обставин, коли 0,9 % розчин натрію хлориду не можна застосовувати з клінічних причин, як розчинник можна застосовувати 5 % глюкозу.

Добре струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СУСПЕНЗІЯ НЕ Є ГОТОВИМ РОЗЧИНОМ ДЛЯ ІНФУЗІЙ.

Повторити процедуру, додавши знов 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно струшувати, доки вона не стане прозорою.

Концентрація відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно

5 мг/мл іміпенему та циластатину.

Розведені розчини слід негайно застосовувати. Період між початком відновлення та закінченням внутрішньовенної інфузії не повинен перевищувати 2 години.

Діти.

Оскільки недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати Імібацид дітям віком до 1 року та дітям із порушеннями функції нирок (креатинін сироватки > 2 мг/дл) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Симптоми передозування, що можуть виникати, узгоджуються із профілем побічних реакцій; вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає специфічної інформації щодо лікування при передозуванні іміпенему/циластатину. Іміпенем/циластатин видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

З боку травного тракту:

-   діарея, блювання, нудота (медикаментасоційовані нудота та/або блювання частіше виникають у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії, що лікувалися іміпенемом/циластатином);

-   зміна кольору зубів та/або язика;

-   геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, підвищене слиновиділення.

З боку гепатобіліарної системи:

-   збільшення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази в сироватці крові;

-   печінкова недостатність, гепатит;

-   блискавичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

-   висипання (наприклад, екзантематозні);

-   кропив’янка, свербіж;

-   токсичний епідермальний некроліз, ангіоедема, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит;

-   гіпергідроз, зміни структури шкіри.

Судинні розлади:

-   тромбофлебіт;

-   артеріальна гіпотензія;

-   припливи.

Кардіальні порушення:

-   ціаноз, тахікардія, пальпітація.

Система кровотворення:

-   еозинофілія;

-   панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз;

-   агранулоцитоз;

-   гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

-   диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль.

З боку сечовидільної системи:

-   гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не слід плутати з гематурією).

Роль іміпенему/циластатину у змінах функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або до погіршення ниркової функції.

З боку нервової системи:

-   судоми, міоклонічна активність, запаморочення, сонливість;

-   енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку;

-   загострення міастенії гравіс, головний біль;

-   ажитація, дискінезія.

З боку імунної системи:

-   анафілактичні реакції.

З боку органів слуху та рівноваги:

-   втрата слуху;

-   вертиго, шум у вухах.

З боку опорно-рухової системи:

-   поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта.

З боку репродуктивної системи:

-   генітальний свербіж.

З боку психіки:

-   психічні порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості.

Інфекції та інвазії:

-   псевдомембранозний коліт, кандидоз;

-   гастроентерит.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату:

-   гарячка, місцевий біль та індурація в місці ін’єкції, еритема в місці ін’єкції;

-   дискомфорт у ділянці грудної клітки, астенія/слабкість.

Лабораторні дослідження:

-   позитивна пряма проба Кумбса, подовження протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівня білірубіну в сироватці крові, збільшення рівня креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня азоту сечовини крові.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

У недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Імібацид для внутрішньовенного введення хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти) і не повинен розводитися розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, Імібацид можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється інфузія розчинів лактату.

Імібацид для внутрішньовенного введення не дозволяється змішувати з іншими антибіотиками.

Упаковка. По 1 флакону з порошком у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИМИБАЦИД

(IMIBАCID)

Состав:

действующие вещества: имипенем и циластатин;

1 флакон содержит 500 мг имипенема и 500 мг циластатина (в виде циластатина натрия);

вспомогательное вещество: натрия гидрокарбонат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого или почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Имипенем и ингибитор фермента. Код АТХ J01D H51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Имибацид состоит из двух компонентов: имипенема, первого представителя нового класса b-лактамных антибиотиков – тиенамицинов, и циластатина, особого ингибитора фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин лишен собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема.

Весовое соотношение имипенема и циластатина в препарате Имибацид составляет 1:1.

Класс тиенамициновых антибиотиков, к которому принадлежит имипенем, характеризуется широким спектром мощного бактерицидного действия.

Имипенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра чувствительных к нему патогенных микроорганизмов. Имипенем проявил свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Значительное количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину, тобрамицину) и/или пенициллинов (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G, тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину) возбудителями, также поддается лечению имипенемом. Имипенем не показан для лечения менингита.

Имипенем вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами имеет широкий спектр действия в отношении грамотрицательных видов, но его выдающейся особенностью является высокая активность в отношении грамположительных видов, которая ранее наблюдалась только у b-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности имипенема охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разнообразную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.

Имипенем эфективен против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые являются от природы устойчивыми к большинству b-лактамных антибиотиков.

К микроорганизмам, в отношении которых Имибацид обычно эфективен in vitro, относятся:

Грамотрицательные аэробные бактерии

Виды Achromobacter

Виды Acinetobacter (ранее – Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Виды Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (ранее – Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (ранее – Pseudomonas stutzeri)

Виды Campylobacter

Виды Capnocytophaga

Виды Citrobacter

Citrobacter koseri (ранее – Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Виды Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включая b-лактамазопродуцирующие штаммы)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Виды Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Виды Moraxella

Morganella morganii (ранее – Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)

Neisseria meningitidis

Виды Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Виды Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Виды Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (ранее – Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Виды Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Виды Salmonella

Salmonella typhi

Виды Serratia

Serratia proteamaculans (ранее – Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Виды Shigella

Виды Yersinia (ранее – Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (ранее – Xanthomas maltophilia, ранее – Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее – Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительные к препарату Имибацид.

Грампозитивные аэробные бактерии

Виды Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Виды Nocardia

Виды Pediococcus

Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)

Staphylococcus epidermidis (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus групи С

Streptococcus групи G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы)

Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к препарату Имибацид.

Грамнегативые анаэробные бактерии

Виды Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Виды Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (ранее – Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (ранее – Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (ранее – Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (ранее – Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (ранее – Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грампозитивные анаеробные бактерии

Виды Actinomyces

Виды Bifidobacterium

Виды Clostridium

Clostridium perfringens

Виды Eubacterium

Виды Lactoballus

Виды Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Виды Peptococcus

Виды Peptostreptococcus

Виды Propionibacterium (включая P. acnes)

Другие

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Испытания in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев внутривенная инфузия имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг в течение 20 минут приводила к пиковым уровням в плазме имипенема от 21 до 58 мкг/мл. Период полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1 час. Примерно 70 % примененного антибиотика обнаружили в интактном виде в моче в течение 10 часов, последующего выведения препарата с мочой не наблюдалось. При применении имипенема/циластатина по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме и полувыведения имипенема из плазмы крови. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-І. Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне от 5 до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях – 15–20 %. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет примерно 20 %.

Циластатин – специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-І, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме. Пиковые уровни в плазме циластатина после 20-минутной внутривенной инфузии имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг/мл. Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет примерно 1 час. Примерно 70 – 80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения имипенема/циластатина выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не выявлялся в моче. Примерно 10 % циластатина выявляли в виде метаболита N-ацетила, который оказывает угнетающее действие относительно дегидропептидазы, в сравнении с таковой материнского препарата. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к увеличению вдвое уровня в плазме и периода полувыведения циластатина, но не влияло на выведение с мочой циластатина.

Связывание циластатина с белками сыворотки крови человека составляет примерно 40 %.

Почечная недостаточность

После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для имипенема увеличилась соответственно в 1,1; 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50 – 80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (CrCL 30 – <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (CrCL < 30 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL > 80 мл/мин/1,73 м2), а AUC для циластатина увеличилась соответственно в 1,6; 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг, которая применялась через 24 часа после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина была больше соответственно в 3,7 и 16,4 раза в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина после внутривенного введения имипенема/циластатина уменьшается вместе со снижением почечной функции. Для пациентов с нарушениями функции почек необходима корректировка дозы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Учитывая ограниченный объём печеночного метаболизма имипенема, ожидается, что нарушения функции печени не повлияют на его фармакокинетику. Поэтому не рекомендуется корректировка дозы для пациентов с нарушением функции печени.

Дети

Средний клиренс и объем распределения для имипенема были примерно на 45 % выше у детей (от 3 месяцев до 14 лет) в сравнении со взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была примерно на 30 % выше, чем у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/циластатина детям была на 9 % выше по сравнению с AUC у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 500 мг/500 мг, которая вводилась в течение 20 минут, отвечала ожидаемым результатам у пациентов с незначительными нарушениями функции почек, для которых коррекция дозы не считается необходимой. Средние величины полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91 ± 7 минут и 69 ± 15 минут. Многократное дозирование не влияет на фармакокинетику имипенема или циластатина, и никакой кумуляции имипенема/циластатина не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 1 года, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

·        внутрибрюшные инфекции;

·        инфекции нижних дыхательных путей (тяжелая пневмония, включая больничную и вентилятор-ассоциированную пневмонию);

·        интранатальные и послеродовые инфекции;

·        осложнённые инфекции мочеполовой системы;

·        осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;

·        инфекции костей и суставов;

·        септицемия;

·        эндокардит.

Препарат Имибацид можно применять при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной возникновения которой является бактериальная инфекция.

Лечение пациентов с бактериемией, которая ассоциированна или вероятно ассоциированна с любой из вышеуказанных инфекций.

Противопоказания.

·        Повышенная чувствительность к имипенему, циластатину или к любому другому компоненту препарата;

·        повышенная чувствительность к другим карбапенемам;

·        острые проявления повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, реакции кожи тяжелой степени) к другим b-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ганцикловир. У пациентов, получавших ганцикловир вместе с имипенемом/циластатином для внутривенного применения, отмечались генерализованные судороги. Эти препараты можно применять совместно только в случае, когда ожидаемая польза от применения превышает возможные риски.

Вальпроевая кислота/натрия вальпроат. Были сообщения о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови при совместном применении с карбапенемами, что может привести к неадекватному противосудорожному контролю и к внезапным судорогам. Поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата. Следует рассматривать альтернативную антибактериальную или антиконвульсивную терапию.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагуляционные эффекты. Риск может меняться в зависимости от типа инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому влияние антибиотика на увеличение INR (международное нормализованное отношение) трудно оценить. Рекомендуется проводить частый мониторинг INR во время и некоторое время после совместного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.

Пробенецид. Сопутствующее применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальному увеличению концентрации имипенема в плазме крови и периода полувыведения имипенема из плазмы крови. Выведение с мочой активного (неметаболизированного) имипенема уменьшалось примерно до 60 % от дозы, когда имипенем/циластатин применялся с пробенецидом. Сопутствующее применение имипенема/циластатина и пробенецида удваивало уровень циластатина в плазме крови и период полувыведения циластатина, но не имело никакого эффекта на вывод циластатина с мочой.

Особенности применения.

Общие рекомендации.

При выборе имипенема/циластатина для лечения конкретного пациента необходимо оценить целесообразность применения карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам и риск выбора его для лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентными бактериями.

Реакции гиперчувствительности.

Известны некоторые клинические и лабораторные данные, которые указывают на частичную перекрестную аллергию между имипенемом/циластатином и другими

b-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Тяжелые, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) наблюдались при применении большинства b-лактамных антибиотиков. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез пациента на наличие предыдущих реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим b-лактамным антибиотикам и другим аллергенам. При возникновении какой-либо аллергической реакции прием препарата следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры. Серьезные анафилактические реакции требуют неотложной терапии.

Печень.

Во время лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность и молниеносный гепатит).

Пациентам с существовавшими ранее заболеваниями печени следует контролировать функцию печени во время лечения имипенемом/циластатином. Нет необходимости в коррекции дозы.

Влияние на результаты серологических исследований.

Во время лечения имипенемом/циластатином возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса.

Антибактериальный спектр.

Прежде чем начинать любое эмпирическое лечение, следует учитывать антибактериальный спектр имипенема/циластатина, особенно при состояниях, представляющих угрозу для жизни пациента. Кроме того, следует соблюдать осторожность из-за ограниченной чувствительности определенных патогенов (ассоциированных, например, с бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину.

Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения этих типов инфекций, только если конкретный патоген был уже задокументирован и известен как чувствительный или когда существуют очень серьезные основания полагать, что наиболее вероятный патоген (-ы) чувствителен (-ные) к такому лечению. Сопутствующее применение данного средства против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) может быть показано, когда подозревается или доказано участие

MRSA-инфекций при утвержденных показаниях. Сопутствующее применение аминогликозида может быть показано, когда подозревается или доказано участие инфекций Pseudomonas aeruginosa при утвержденных показаниях.

Clostridium difficile.

Антибиотик-ассоциированный колит и псевдомембранозный колит были зарегистрированы как осложнения при применении почти всех антибиотиков; тяжесть проявлений псевдомембранозного колита может колебаться от легкой до угрожающей жизни, поэтому важно рассматривать возможность данного диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотика возникла диарея. Следует рассматривать возможность прекращения терапии имипенемом/циластатином и применения специфического лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые угнетают перистальтику. Необходимо с осторожностью назначать антибиотики больным с желудочно-кишечными заболеваниями, особенно колитом в анамнезе.

Нарушения функции почек.

Имипенем/циластатин накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), если доза не корректируется с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «ЦНС» этого раздела).

Имипенем/циластатин не показан для лечения пациентов с CrCL £ 5 мл/мин/1,73 м2, за исключением тех случаев, когда через 48 часов будет проведен гемодиализ. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, препарат рекомендуется только тогда, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог.

ЦНС.

Препарат имипенем/циластатин не рекомендуется для лечения менингита.

Как и при терапии другими антибиотиками группы β-лактамов, при применении имипенема/циластатина описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно если были превышены рекомендованные дозы, которые зависят от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства регистрировались у пациентов с поражениями ЦНС (например, травмами головного мозга или приступами судорог в анамнезе) и/или у пациентов с нарушениями функции почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. Поэтому крайне необходимо строго придерживаться рекомендованных доз и лечебного режима, особенно для подобных пациентов. Терапию противосудорожными препаратами нужно продолжать больным с судорогами в анамнезе.

Особенно внимательно следует относиться к неврологическим симптомам или судорогам у детей с известными факторами риска судорог или которые получают сопутствующее лечение лекарственными средствами для снижения интенсивности судорог.

Если в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные припадки, пациенты должны пройти неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если до этого она не была назначена. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, дозу препарата имипенема/циластатина нужно уменьшить или совсем его отменить.

Натрий.

Препарат Имибацид 500 мг/500 мг содержит 37,6 мг натрия (1,6 мг-экв), что следует учитывать пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой (бессолевой) диете.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Применение препарата для лечения беременных женщин должным образом не изучено, поэтому назначать его во время беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью.

Имипенем и циластатин экскретируются в небольших количествах в грудное молоко.

В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая риск возникновения таких побочных явлений, как галлюцинации, сонливость, головокружение, вертиго, следует избегать управления автотранспортом и другими механизмами при применении препарата.

Способ применения и дозы.

Рекомендации доз для препарата Имибацид касаются количества имипенема/циластатина, которое будет применяться.

Суточную дозу препарата Имибацид определяют, принимая во внимание тип и степень тяжести инфекции, выделенный патоген (-ы), учитывая состояние функции почек и массу тела; дозу делят на несколько равных введений.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Дозы для пациентов с нормальной функцией почек (CrCL > 70 мл/мин/1,73 м2) и массой тела не менее 70 кг:

– 500 мг/500 мг каждые 6 часов или

– 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной причиной которых является менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa), и тяжелых инфекций (например, в нейтропеничных пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Дозу следует снизить для пациентов:

– с CrCL £ 70 мл/мин/1,73 м2 и/или

– с массой тела менее 70 кг.

Уменьшение дозы в зависимости от массы тела особенно важно для пациентов с массой тела значительно меньше 70 кг и/или умеренной/тяжелой формой нарушения функции почек.

Дозу для пациентов, масса тела которых меньше 70 кг, определяют с помощью формулы:

Фактическая масса тела (кг) × стандартная доза

70 (кг)

Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Взрослые пациенты с нарушениями функции почек

Чтобы определить пониженную дозу для взрослых пациентов с нарушениями функции почек, необходимо:

1. Определить общую суточную дозу (то есть 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с нормальной функцией почек.

2. Подобрать необходимый режим введения пониженной дозы (см. табл. 1) в соответствии с клиренсом креатинина пациента и продолжительностью проведения инфузии (см. раздел «Способ применения»).

Таблица 1

Дозы Имибацида для взрослых больных

с нарушением функции почек и массой тела 70 кг и более*

Общая суточная доза для пациентов с нормальной функцией почек (мг/сутки)

Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)

41-70

21-40

6-20

доза в милиграммах (интервал в часах)

2000/2000

500/500 (8)

250/250 (6)

250/250 (12)

3000/3000

500/500 (6)

500/500 (8)

500/500 (12) **

4000/4000

750/750 (8)

500/500 (6)

500/500 (12) **

* Для пациентов с массой тела менее 70 кг назначенную дозу следует пропорционально снижать.

** При применении дозы 500 мг/500 мг пациентам с CrCL 6-20 мл/мин/1,73 м2 значительно возрастает риск возникновения судорог.

Имибацид для внутривенного введения не следует назначать пациентам с

CrCL £ 5 мл/мин/1,73 м2, если в течение ближайших 48 часов им не будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ

При лечении пациентов, у которых CrCL £ 5 мл/мин/1,73 м2 и находящихся на гемодиализе, применяют дозы, рекомендованные пациентам с CrCL 6-20 мл/мин/1,73 м2

(см. табл. 1).

Как имипенем, так и циластатин выводятся в течение проведения гемодиализа. Пациенту необходимо ввести Имибацид сразу же после сеанса гемодиализа и далее вводить препарат каждые 12 часов после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно те, у которых основным заболеванием является заболевание ЦНС, требуют внимательного наблюдения; назначать Имибацид таким пациентам рекомендуется только при условии, что ожидаемый эффект превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»).

На сегодня существует недостаточно данных о применении имипенема/циластатина пациентам, которые находятся на перитонеальном диализе, поэтому не рекомендуется применять его для лечения этой категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.

Дети от 1 года

Для детей ≥1 года рекомендуемая доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг/доза через каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa) и тяжелые инфекции (например, у нейтропеничных пациентов с лихорадкой), рекомендуется применение дозы 25/25 мг/кг через каждые 6 часов.

Не рекомендуется применять препарат детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) из-за недостатка клинических данных.

Способ применения

Одну дозу, не превышающую 500 мг/500 мг препарата Имибацид для внутривенного применения, следует вводить в течение 20 - 30 минут. Одну дозу, превышающую 500 мг/500 мг, следует вводить в течение 40 - 60 минут. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, необходимо снизить скорость введения препарата.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Имибацид для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка во флаконах, содержащих 500 мг эквивалента имипенема и 500 мг эквивалента циластатина.

В состав препарата Имибацид как буфер входит бикарбонат натрия, который обеспечивает получение раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения, если раствор готовят и хранят согласно приведенным указаниям. В препарате Имибацид для внутривенного применения содержится 37,5 мг натрия

(1,6 мг-экв).

Стерильный порошок Имибацид следует разводить так, как это указано в таблице 2. Полученный раствор необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Вариативность цвета раствора от бесцветного до желтого не влияет на активность препарата.

Таблица 2

Приготовление раствора Имибацид для внутривенного введения

Доза Имибацида

(имипенем/циластатин)

Необходимый объём растворителя (мл)

Приблизительная середняя концентрация Имибацида (мг/мл)

500/500

100

5/5

Приготовление раствора Имибацид во флаконах обьёмом 30 мл

Содержимое флакона нужно суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инфузий.

Рекомендуется добавить примерно 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон. В исключительных случаях, когда 0,9 % раствор натрия хлорида нельзя применять по клиническим причинам, как растворитель можно применять 5 % глюкозу.

Хорошо встряхнуть и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с раствором для инфузий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: СУСПЕНЗИЯ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ГОТОВЫМ РАСТВОРОМ ДЛЯ ИНФУЗИЙ.

Повторить процедуру, добавив вновь 10 мл раствора для инфузий для того, чтобы все содержимое флакона перешло в раствор для инфузий. Образовавшуюся смесь нужно встряхивать, пока она не станет прозрачной.

Концентрация восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет примерно 5 мг/мл имипенема и циластатина.

Разбавленные растворы следует немедленно применить. Временной интервал между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать

2 часа.

Дети.

Поскольку недостаточно клинических данных, не рекомендуется применять Имибацид детям до 1 года и детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки > 2 мг/дл) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы передозировки, которые могут возникать, согласуются с профилем побочных реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, брадикардию.

Нет специфической информации по лечению при передозировке имипенема/циластатина. Имипенем/циластатин удаляется путем гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Со стороны пищеварительного тракта:

‑ диарея, тошнота, рвота (медикамент-ассоциированные тошнота и/или рвота чаще возникают у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении, которые лечились имипенемом/циластатином);

‑ изменение цвета зубов и/или языка;

‑ геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение.

Со стороны гепатобилиарной системы:

‑ повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови;

‑ печеночная недостаточность, гепатит;

‑ молниеносный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

‑ сыпь (например, экзантематозная);

‑ крапивница, зуд;

‑ токсический эпидермальный некролиз, ангиоэдема, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит;

‑ гипергидроз, изменения структуры кожи.

Сосудистые расстройства:

‑ тромбофлебит;

‑ артериальная гипотензия;

‑ приливы.

Кардиальные нарушения:

‑ цианоз, тахикардия, пальпитация.

Система кроветворения:

‑ эозинофилия;

‑ панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз;

‑ агранулоцитоз;

‑ гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

‑ диспноэ, гипервентиляция, фарингеальная боль.

Со стороны мочевыделительной системы:

‑ острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасная, не следует путать с гематурией).

Роль имипенема/циластатина в изменениях функции почек трудно оценить, так как обычно присутствовали факторы, обуславливающие склонность к преренальной азотемии или к ухудшению функции почек.

Со стороны нервной системы:

‑ судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость;

‑ энцефалопатия, парестезии, фокальный тремор, нарушение вкуса;

‑ обострение миастении гравис, головные боли;

‑ ажитация, дискинезия.

Со стороны иммунной системы:

‑ анафилактические реакции.

Со стороны органы слуха и равновесия:

‑ потеря слуха;

‑ вертиго, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательной системы:

‑ полиартралгия, боль в торакальной области позвоночника.

Со стороны репродуктивной системы:

‑ генитальный зуд.

Со стороны психики:

‑ психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.

Инфекции и инвазии:

‑ псевдомембранозный колит, кандидоз;

‑ гастроэнтерит.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:

‑ лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции;

‑ дискомфорт в области грудной клетки, астения/слабость.

Лабораторные исследования:

‑ положительная прямая проба Кумбса, удлинение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, увеличение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

В недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Имибацид для внутривенного введения химически несовместим с лактатами (солями молочной кислоты) и не должен растворяться растворителями, в состав которых они входят. Несмотря на это, Имибацид можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактата.

Имибацид для внутривенного введения не разрешается смешивать с другими антибиотиками.

Упаковка. По 1 флакону с порошком в пачке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.